漸凍人（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）是一種嚴重且進行迅速的神經系統疾病，對人體的運動神經元造成嚴重損害。這種疾病會逐漸導致肌肉無力、萎縮，最終影響肌肉運動功能，使患者失去了舉足輕重的肢體活動。其中一個亞型，即脊髓性肌肉萎縮症（Spinal Muscular Atrophy，簡稱SMA），也被稱為漸凍人的一種。SMA是由於存活運動神經元基因1（SMN1）的突變引起的，導致患者無法生產足夠的存活運動神經元（SMN）蛋白。缺乏這種蛋白會導致運動神經元細胞逐漸萎縮並最終死亡，導致肌肉功能退化，這是SMA患者肌肉虛弱和萎縮的根本原因。然而，近年來的研究和科學進展為SMA的治療帶來了新的希望。治療SMA的一種關鍵方法是增加體內的SMN蛋白量，以阻止運動神經元的逐漸損害。這可以通過幾種方法實現，其中一個是利用“SMN基因增強”或“SMN增強”方法，這些方法旨在促使存活運動神經元基因2（SMN2）產生更多可用的SMN蛋白。另一種方法是使用基因替代療法，通過引入正常的SMN基因來取代突變的SMN1基因功能。
目前已經有一些經批准的藥物用於治療SMA，例如Nusinersen和Onasemnogene abeparvovec-xioi。Nusinersen通過增加SMN蛋白的合成，有助於延緩疾病進程，提高運動功能，改善患者生活質量。而Onasemnogene abeparvovec-xioi則利用基因替代的方法，將正常的SMN基因引入患者的運動神經元，從根本上修復SMN蛋白的缺失。雖然這些治療方法帶來了希望，但治療SMA仍然具有挑戰性。治療開始的時機對於療效至關重要，因此早期的診斷和治療對於阻止疾病的惡化至關重要。此外，治療的可及性和費用等問題也需要考慮。總之，治療SMA的方法在不斷發展，帶來了對SMA患者和其家庭的新希望。通過增加SMN蛋白的合成和基因替代等方式，科學家和醫學界正致力於找到更有效的治療方法，以幫助患者改善生活質量，減輕病痛。隨著科學技術的不斷進步，我們有理由相信，未來將會有更多突破性的治療方法出現，讓SMA患者能夠擁有更健康的未來。
早期治療對於 SMA 藥物療法的重要性
對於罹患脊髓性肌肉萎縮症（SMA）的患者來說，無論採用何種治療方法，盡早於確診後展開治療是至關重要的一環，尤其對於SMN增強療法而言更是如此。當體內SMN蛋白水平不足時，運動神經元細胞將逐漸萎縮並最終死亡。在最嚴重SMA型嬰兒中，僅在六個月的時間內，就有90％的運動神經元喪失。一旦失去這些神經元，是無法再生的。盡早開始治療是阻止或減緩運動神經元流失的唯一方式。對於在新生兒篩查中被識別出的嬰兒，理想情況下，治療應在嬰兒出現SMA症狀之前開始。根據基於SMN的治療方法的臨床試驗，比起後來開始治療的患者，那些早期治療的嬰兒和兒童表現出更好的效果。
目前，美國食品和藥物管理局（FDA）已批准了三種用於治療SMA的增強SMN蛋白療法。下面是現有的治療SMA 藥物療法有關的詳細介紹：
- Spinraza®（脊瑞拉注射液）：Spinraza是一種遺傳治療藥物，通過增加SMN2基因的活性，從而增加生成SMN蛋白的量。這種藥物需要定期鞘內注射，以維持蛋白水平，對於某些SMA患者而言，已取得顯著效果。
- Zolgensma®（諾健生®靜脈懸液注射劑）：Zolgensma是一種基因替代療法，它將正常SMN1基因引入患者體內，以補充缺失的功能。這種療法只需單次靜脈注射，但因為價格昂貴，被稱為目前最昂貴的藥物之一。2023年8月健保署將昂貴的SMA藥物「Zolgensma®( -Onasemnogene abeparvovec-xioi)」納入給付，價格高達4,900萬台幣。為避免影響其他罕藥，首次採用「分期付款」支付方式。患者需出生六個月內發病，經基因檢測確診，通過專家小組審查後使用，非所有SMA患者皆能受益。
- Evrysdi®（艾满欣）：Evrysdi是一種口服藥物，通過促使SMN2基因生成更多的可用SMN蛋白，從而增強蛋白的合成。這種治療方法在藥物可達性和便利性方面具有優勢。
除了這些已經批准的治療方法外，還有許多其他療法正在進行臨床試驗，以尋求更多的治療選項。選擇適合的治療方法與治療時機，對於每位SMA患者來說，都是一個重要的決策。
探索SMA新藥：解密病理機轉
脊髓性肌肉萎缩症（SMA）是一種影響嬰兒和年輕人的常見基因疾病，其主要原因是生存運動神經元（SMN）基因的突變或缺失，這導致身體無法正常生成足夠的SMN蛋白。這種SMN蛋白缺失造成的病理機轉主要涉及運動神經元和肌肉的受損。正常情況下，SMN蛋白在運動神經元中發揮關鍵作用，幫助形成“snRNP”複合體，這是調節基因轉錄的關鍵組成部分。當SMN蛋白缺乏時，這些運動神經元受到影響，可能導致細胞壽命縮短，功能受損甚至死亡。在SMA患者中，這種運動神經元的損失會逐漸影響周圍的骨骼肌肉。由於神經元的損失，導致了肌肉的萎縮和無力。這是SMA患者無法正常運動、行走或執行日常活動的主要原因之一。為了解決這一問題，科學家們致力於研發新的SMA 新藥治療方法。目前，已有數種SMA藥物經過了FDA的批准，包括Nusinersen（商業名稱Spinraza）、Onasemnogene abeparvovec（商業名稱Zolgensma）和Risdiplam（商業名稱Evrysdi）。這些藥物的設計旨在增加體內的SMN蛋白水平，從而減緩或逆轉運動神經元和肌肉的受損。
值得注意的是，SMA的病理機轉不僅僅涉及SMN蛋白，還可能涉及一些其他的分子通路和機制，如細胞死亡相關途徑、線粒體和細胞骨架動力學以及神經傳遞物質和荷爾蒙調節。這些因素可能在SMA的發病過程中扮演重要角色，並為新的治療策略提供了可能性。總結而言，SMA是一種複雜的基因疾病，其病理機轉涉及多個分子和細胞過程。目前的SMA藥物旨在增加SMN蛋白水平，但仍然有許多未知的因素需要進一步研究。未來的研究將有助於深入了解SMA的病理機制，並提供更多新的治療機會。
因此，尋找新的SMA治療方法仍然是一個熱門的研究領域，也投入了大量的研究工作。在這綜述，我們介紹了兩種有前途的策略，用於挑選可能有效的藥物：藥物篩選（DS）是一種方法，通過使用化學化合物庫或已經經過美國食品和藥物管理局批准的物質，來測試它們是否對特定疾病具有治療潛力。這個過程可以透過測試大量的化合物，找到能夠幫助改善疾病症狀的新藥物。藥物再利用（DR）則是尋找那些原本被設計用於治療其他疾病的藥物，看它們是否也能在其他疾病上發揮作用。這種方法可以加快新藥的開發，因為這些藥物已經經過一些安全性和效能測試。這些策略大幅降低了風險、成本和時間，特別適用於傳統藥物研發過程可能冗長且昂貴的情況。有趣的是，在DS/DR中，我們不僅找到了SMN2轉錄調節劑，還發現了一些與SMA病理有關的分子途徑，包括與細胞死亡相關的通路、細胞內線粒體和細胞骨架的動力學，以及神經遞質和激素的調節。
